Over het project

Een studie over Dalmatische Honden

De genetische correctie van gezondheidsproblemen.

Door Robert H. Schaible, Dr.

Door strenge selectie op bepaalde eigenschappen uit rasstandaarden zijn vaak alle dieren van een bepaald ras homozygoot voor een gen dat geassocieerd is met gezondheidsproblemen. In dit artikel worden twee soorten associaties besproken: (1) de gezondheidsproblemen zijn neveneffecten van het gen dat verantwoordelijk is voor de gewenste eigenschap; (2) een tweede gen dat verantwoordelijk is voor de gezondheidsproblemen is gekoppeld (= ligt vlakbij op hetzelfde chromosoom) met het gen dat verantwoordelijk is voor de gewenste eigenschap. Binnen zuivere rassen is het onmogelijk om deze twee soorten associaties van elkaar te onderscheiden. De gewenste ras-eigenschap is altijd aanwezig. Derhalve kunnen gezondheidsproblemen veroorzaakt door een tweede gen nooit optreden zonder de gewenste eigenschap, ook als het tweede gen bestaat. Om de twee soorten associaties van elkaar te kunnen onderscheiden zouden kruisingen gemaakt moeten worden met rassen die de gewenst eigenschap niet bezitten.

Twee voorbeelden van ras-eigenschappen met daarmee verbonden gezondheidsproblemen en verschillende technieken voor genetische correctie bij elk voorbeeld worden hier besproken. In het eerste voorbeeld, achondroplastische dwerggroei, is het soort associatie in de praktijk niet van belang omdat de gezondheidsproblemen door selectie lijken te zijn verdwenen. Maar in het tweede voorbeeld, het vlekkenpatroon van de Dalmatische Hond, is selectie niet effectief gebleken. De wetenschap dat de gezondheidsproblemen in het tweede voorbeeld  toe te schrijven zijn aan een tweede gen geeft een basis voor verschillende manieren om genetische correctie van het probleem te benaderen.

Achondroplastische dwerggroei (korte kromme poten)

Een gen dat verantwoordelijk is voor kortpotigheid lijkt homozygoot te zijn in alle teckels, basset hounds en pekinezen omdat dieren van deze rassen zonder uitzondering kortpotig zijn. Uit de genetische onderzoeken van Stockard (1941) blijkt dat modificerende genen die kromme poten rechter maken, door middel van selectie zouden kunnen worden verzameld. Kruising van basset hounds en Duitse Herders leverde hybriden op met poten van een lengte tussen de twee ouderdieren in. De hybrides werden onderling gekruist en in de resulterende F2-generatie had 25% van de dieren poten van normale lengte (homozygoot voor het normale allel), 50% had half lange poten (heterozygoot) en 25% had korte poten (homozygoot voor kortpotigheid).

De poten van sommige van de kortpotige honden waren dermate krom dat ze/de dieren daardoor moeilijk konden lopen. Klaarblijkelijk waren er te weinig modificerende genen in de juiste combinatie aanwezig in de F2 generatie om de effecten van dwerggroei op de poten op te heffen, waardoor deze krom bleven. Uit de fok-experimenten kunnen twee conclusies getrokken worden: (1) de Duitse Herder droeg weinig of geen modificerende genen bij die konden zorgen voor het rechter worden van de door dwerggroei kromme poten. Het is namelijk bij het fokken van Duitse Herders nooit nodig geweest om op deze genen te selecteren; (2) Bij de Basset Hound is selectie op modificerende genen effectief gebleken om de gezondheidsproblemen (problemen met lopen) veroorzaakt door dwerggroei tegen te gaan.

Het vlekkenpatroon van de Dalmatische Hond, uraatstenen en huiduitslag

Dalmatische honden worden meestal geboren met een zuiver witte vacht, omdat honden met pigmentvlekken (grote vlekken zoals bij de Pointer en de Épagneul Bréton – noot vertaler: kopvlekken) gewoonlijk niet worden ingezet voor de fok. Veel van de vlekken van het Dalmatiërpatroon zijn bij de geboorte al aanwezig in de huid maar ze worden pas ongeveer twee weken later ook in de vacht zichtbaar. De vlekken worden volledig gepigmenteerd. Er groeien weinig tot geen witte haren in de vlekken. Klaarblijkelijk worden bijna alle witte haren van de oorspronkelijk vacht vervangen door gepigmenteerde haren tijdens de vorming van de vlekken in de vacht.

Het vlekkenpatroon van de Dalmatische Hond komt voor bij veel van de jachthondenrassen maar wordt daar ‘ticking’ genoemd. Aangenomen wordt dat ticking en het vlekkenpatroon van de Dalmatische Hond door hetzelfde gen worden bepaald (Little, 1957). De ticking-vlekken in andere rassen verschillen van het vlekkenpatroon van de Dalmatische Hond doordat de vlekken kleiner zijn en er verspreide witte haren in voorkomen. Kennelijk worden de witte haren in de oorspronkelijke vacht van honden van andere rassen niet allemaal vervangen door gepigmenteerde haren tijdens de vorming van de vlekken.

Trimble & Keeler (1938) namen waar dat het ontbreken van witte haren in de vlekken van het Dalmatiër-patroon geassocieerd was met een defect in de stofwisseling van urinezuur, niet alleen in raszuivere Dalmatische Honden maar ook in de nakomelingen van kruisingen tussen Dalmatische Honden en Collies die teruggekruist werden met raszuivere Dalmatische Honden.  Bij de rest van de nakomelingen van deze kruising was het voorkomen van witte haren in de vlekken van het Dalmatiër vlekkenpatroon geassocieerd met een normale urinezuur-stofwisseling. In 1972 en 1972 herhaalde ik de kruisingen van Trimble & Keeler en vond dat dezelfde associaties meestal, maar niet altijd, optraden in de nakomelingen. Het is mogelijk dat de grote verschillen tussen de vachten van collies en Dalmatische Honden invloed hebben gehad op de verdeling van witte haren in de vlekken van het Dalmatiër vlekkenpatroon van de nakomelingen van de terugkruising. De Collie was niet het meest geschikte ras voor genetische analyse.

In 1973-1976 herhaalde ik de fok-experimenten nogmaals maar deze keer met de naaste verwant van de Dalmatische Hond, de Pointer, zodat de genetische verschillen zo klein mogelijk waren, behalve voor de twee genen die de urinezuur-stofwisseling regelen (Schaible 1976). De hybride nakomelingen hadden een normale urinezuur-stofwisseling en kleine ‘tick’-vlekken met verspreide witte haren (Fig. 1). Toen de hybriden terug gekruist werden met Dalmatische Honden hadden 16 (bijna de te verwachten 50%) van de 36 nakomelingen een normale urinezuur-stofwisseling. Maar 5 van deze 16 voldeden niet aan de waarnemingen van Trimble & Keeler aangezien bij deze 5 weinig tot geen verspreide witte haren voorkwamen in de vlekken van het Dalmatiër vlekkenpatroon. De navolgende conclusies zijn gebaseerd op deze resultaten: (1) Afwezigheid van verspreide witte haren in vlekken van het Dalmatiër vlekkenpatroon is geen neveneffect van het gen dat het defect in de urinezuur-stofwisseling veroorzaakt. (2) De afwezigheid van verspreide witte haren in vlekken van het Dalmatiër vlekkenpatroon wordt veroorzaakt door een apart recessief gen. (3) Deze twee genen zijn vlakbij elkaar gelokaliseerd op hetzelfde chromosoom (nauw gekoppeld). (4) De afwezigheid van verspreide witte haren in vlekken van het Dalmatiër vlekkenpatroon en het defect in de urinezuur-stofwisseling zijn met elkaar geassocieerd omdat de oorspronkelijke voorouder van het ras, in plaats van het normale allel, toevallig het defecte gen voor de urinezuur-stofwisseling had naast naast het gen voor de afwezigheid van verspreide witte haren. Door selectie op het gen voor afwezigheid van verspreide witte haren werd dit homozygoot, en doordat het gen voor het defect in de urinezuur-stofwisseling daarmee nauw verbonden was werd dat per ongeluk ook homozygoot. Punt vier is speculatief maar wel waarschijnlijk.

Keeler (1940) probeerde tevergeefs in Groot Brittannië en de Verenigde Staten Dalmatische Honden te vinden zonder het defect in de urinezuur-stofwisseling. In de daaropvolgende 40 jaar zijn Dalmatische Honden gebruikt voor demonstraties en onderzoek op medische faculteiten omdat het gehalte aan urinezuur in hun urine ongeveer gelijk is aan dat van de mens. Bij al deze Dalmatische Honden werd het typerende verhoogde niveau van urinezuur in de urine aangetroffen.

Helaas is er een positieve correlatie tussen twee ernstige gezondheidsproblemen en het hoge urinezuurniveau dat het gevolg is van het homozygote gen voor het defect in de urinezuur-stofwisseling. Dit zijn een unieke vorm van dermatitis (huiduitslag) en de uraat-vorm van calculi in de urine (blaas- en nierstenen). Deze problemen zijn ongetwijfeld neveneffecten van het gen voor het defect in de urinezuur-stofwisseling. De symptomen van beide gezondheidsproblemen nemen af door een dieet zonder vlees en met allopurinol, waardoor het urinezuurniveau daalt (Lowry et al. 1973). Deze behandeling is noodzakelijk voor sommige Dalmatische Honden en de meeste ervaren fokkers beschouwen dit als de normale manier van leven. Voor de meeste gezinnen echter levert dit voor een gezinshond te veel kosten en moeite op.

Dalmatische Honden die geen symptomen vertonen van blaas- en nierstenen of huiduitslag dragen in aanzienlijke mate bij aan de verspreiding van de gezondheidsproblemen. Bij ogenschijnlijk gezonde Dalmatische Honden worden soms bij autopsie nierstenen gevonden. Een duidelijke belemmering voor effectieve selectie is dat de symptomen pas relatief laat zichtbaar worden. De meeste Dalmatische Honden gaan pas symptomen vertonen na de leeftijd van een jaar. Fokkers hebben er moeite mee om de dieren die ze zorgvuldig uitgezocht en opgefokt hebben voor tentoonstellingen uit hun fokprogramma te verwijderen. Een fokker zal ernstig overwegen om een hond die een acute aanval van een van beide ziektes heeft uit het fokprogramma te halen, maar als de hond beter wordt en het een veelbelovende showhond betreft kan dat besluit op de achtergrond raken. De meeste fokkers die veel moeite hebben om aangedane volwassen honden uit de fokkerij te nemen zouden dat makkelijker doen als de diagnose al op een leeftijd van 6 weken gesteld zou kunnen worden.

Er is geen methode bekend waarmee alle Dalmatiër pups die uiteindelijk symptomen zullen gaan vertonen van uraatstenen of huiduitslag kunnen worden gediagnosticeerd. Maar er is een relatief eenvoudig fokprogramma waarmee het mogelijk wordt om pups te selecteren die geen symptomen zullen ontwikkelen. Deze puppy’s kunnen gefokt en gediagnosticeerd worden als het defecte allel van het gen dat de omzetting van urinezuur naar allantoïne regelt bij sommige Dalmatische honden zou kunnen worden vervangen door het gezonde gen. Dit is nu mogelijk.

Het fokken van 5 puppy’s met een normaal urinezuur-metabolisme en zonder verspreide witte haren in de vlekken van het Dalmatiër vlekkenpatroon in het terugkkruisings-experiment toont aan dat het gen voor het defect in de urinezuur-stofwisseling niet noodzakelijk is voor het vlekkenpatroon zoals in de rasstandaard omschreven. Daarnaast zou het normale allel voor de urinezuur-stofwisseling ook de meest voorkomende vorm van dermatitis voorkomen, en daarmee bevorderen dat de vacht voldoet aan de nieuwe rasstandaard zoals die momenteel bij de Dalmatische Honden Vereniging van Amerika in overweging is. De voorgestelde omschrijving is ‘de vacht ziet er glad en glanzend uit en is gezond, zonder afwijkingen’.

In 1976 heb ik het bestuur van de Dalmatische Honden Club van Amerika op de hoogte gesteld van het feit dat ik zou proberen om honden te fokken die net zo goed aan de rasstandaard zouden voldoen als de meeste showhonden maar tevens een normaal urinezuur-metabolisme zouden hebben. Van de 5 bijzondere puppy’s uit de terugkruising van de Dalmatische Hond-Pointer-kruisingen met Dalmatische Honden selecteerde ik degene die het beste aan de rasstandaard voldeed (Fig. 2) en kruiste hem terug met een raszuivere Dalmatische Hond. Vijftig procent van de puppy’s uit deze kruising had een normale urinezuur-stofwisseling en vlekken van het Dalmatiër vlekkenpatroon zonder verspreide witte haren. Volgens dezelfde procedure zijn nog twee generaties gefokt, tot terugkruising nummer vier.

In de stamboom van de vierde terugkruising komt de Pointer voor als één van de 32 voorouders in de vijfde generatie. De overige 31 voorouders zijn raszuivere Dalmatische Honden met een stamboom. De nakomelingen van de vierde terugkruising zijn dus 31/32ste Dalmatische Hond.

Met elke terugkruising verbeterden het vlekkenpatroon en het het rastype, zodat de nakomelingen van terugkruising vier (Figs 3 & 4) niet meer te onderscheiden zijn van raszuivere Dalmatische Honden. Tien van de 12 puppy’s in het nest uit de kruising van de Dalmatische Hond en de Pointer hadden een kopvlek (Fig. 1, zie de vlek op de zijkant van de kop en het oor). Maar in het nest uit terugkruising vier is heeft nog maar 1 van de 13 puppy’s een kopvlek. Dit aantal kopvlekken valt ruimschoots binnen de normale aantallen voor de Dalmatische Hond en is waarschijnlijk lager dan gemiddeld.

De Amerikaanse Kennel Club *overweegt om de reu en teef uit Fig. 3 en 4 op te nemen in het stamboek zodat fokkers Dalmatische Honden met een normale urinezuur-stofwisseling kunnen inzetten. Als geregistreerde honden met een normale urinezuur-stofwisseling beschikbaar komen voor de fok zullen ze zich eerst op shows moeten bewijzen voordat fokkers interesse gaan tonen. Ik show al 33 jaar honden en ik zal Dalmatische Honden met normale urinezuur-stofwisseling showen zodra ze opgenomen zijn in het stamboek. Dekkingen en fokdieren zullen beschikbaar zijn voor andere fokkers volgens de normale fokvoorwaarden van Dalmatische Honden. Veel fokkers die bezorgd zijn over de gezondheidsproblemen binnen het ras hebben hulp aangeboden met het terugkruisingsprogramma, hoewel de honden niet in het stamboek worden opgenomen. Zodra opname in het stamboek gegarandeerd is zullen veel van deze fokkers zeker honden met een normale urinezuur-stofwisseling fokken die winnen op shows en zo meehelpen om deze honden in het ras op te nemen.

De Britse Kennel Club eist vier terugkruisingen op honden met een stamboom van een bepaald ras om de afstammelingen van deze kruising in het stamboek op te nemen (Burns & Fraser, 1966, p.25). De Amerikaanse Kennel Club heeft momenteel geen vergelijkbaar beleid. Het lijkt echter voor de hand te liggen om zo;n beleid vorm te geven wanneer (1) alle honden van een bepaald ras homozygoot zijn voor een gen dat gezondheidsproblemen veroorzaakt en geen gewenste eigenschappen bijdraagt voor het ras; (2) de gezondheidsproblemen opgelost kunnen worden door het gezonde allel van het defecte gen in het ras in te kruisen.

In eerste instantie zullen alle Dalmatische Honden met normale urinezuur-stofwisseling uit terugkruisingen komen en derhalve heterozygoot zijn. Dit betreft ongeveer 50% van de puppy’s uit zo’n kruising. Deze puppy’s kunnen geïdentificeerd worde op de leeftijd van drie weken door het onderzoeken van de verhouding tussen urinezuur en creatinine in hun urine. Uiteindelijk zouden uit de kruisingen van deze heterozygote honden normale homozygote Dalmatische Honden voort moeten komen. Uit kruising van homozygote normale Dalmatische Honden met de huidige raszuivere honden komen vervolgens alleen puppy’s met een normale stofwisseling die niet getest hoeven te worden.

Het is onwaarschijnlijk dat het gen voor het defecte urinezuur-systeem ooit helemaal uit het ras verdwijnt, zelfs als alle fokkers uitsluitend nog honden met een normale stofwisseling voor de fok gebruiken. Door nakomelingen te testen kunnen dragers van het defecte gen worden opgespoord, op dezelfde manier waarop andere ongewenste recessieve genen worden opgespoord en geëlimineerd. Alleen al door normale ongeteste honden te kiezen voor de fok zorgen fokkers ervoor dat de meeste puppy’s zijn van dermatitis en uraatstenen. Dat zou een grote verbetering van het ras opleveren.

* Op 10 februari 1981 heeft het bestuur van de Amerikaanse Kennel Club de registratie goed gekeurd.

Referenties:

Burns, M.& M. N. Fraser 1966 Genetics of the Dog. 2nd ed. Oliver & Boyd, Edinburgh and London

Keeler, C.E. 1940 The Inheritance of predisposition to renal calculi in the Dalmatian. Journal of the American Veterinary Medical Association 96:507-510.

 Little, C.C. 1957 The Inheritance of Coat Color in Dogs. Comstock Publishing Assoc., Ithaca. N.Y.

Lowrey, J.C.,W.G.Barron & H.C. Neibert 1973 Allopurinol in the treatment of an intractable metabolically-derived dermatosis in a Dalmatian dog. Veterinary Medicine/Small Animal Clinician 68:755-762.

Robinson, R. 1972 Catalogue & Bibliography of Canine Genetic Anomalies. 2nded. Co-operative Hereditary Abnormalities Research Team. 1 Oldpark Road, Longbrook Street, Exeter, Devon EX4 4EZ England.

Schaible, R.H. 1976 Linkage of a pigmentary trait with a high level of uric acid and excretion in the Dalmatian dog. Genetics 83 Suppl No.3, p.s68.

Stockard, C.R. 1941 The genetic and endocrinic basis for differences in form and behavior as elucidated by studies of contrasted pure-line dogs breeds and their hybrids. American Anatomical Memoirs No. 19, Wistar Institute of Anatomy and Biology. Philadelphia.

Trimble, H.C. & C. E. Keeler 1938 The inheritance of ’ high uric acid excretion’ in dogs. Journal of Heredity 29:280-289.

Over de Auteur

Robert H. Schaible, promovendus, is een assistent professor in de Medische Genetica aan de Universiteit van Indiana, faculteit geneeskunde, geeft les aan 2de jaars medisch studenten. Afgestudeerd aan de Rijksuniversiteit van Colorado, dotoraal behaald aan de rijkuniversiteit van Iowa waar hij afstudeerde in genetica, bijvak fokken van dieren en gewervelde embryologie.

Zijn creditaties bestaan uit de volgende titels:
Postdoctoraal programma in Biologie, Yale University, assistent-professor, afdeling Genetica, North Carolina State University PHS, speciaal onderzoeksprogramma, afdeling Zoölogie, Indiana University en vooraf aan zijn hedendaagse aanstelling assistent-professor afdeling Biologie, Indiana University-Purdue University in Indianapolis. Tevens gaf hij les aan de Purdue universiteit in veterinaire medische genetica, waar hij een adjunctpositie bekleed in de kliniek voor gezelschapsdieren. Hij fokt en showt negen jaar Dalmatische honden en andere rassen voor meer dan dertig jaar.

 Toen dit artikel voor het eerst gepubliceerd werd, werd het artikel ingeleid door het volgende bericht van de toenmalige voorzitter van de Amerikaanse Kennel Club:

Het volgende artikel beschrijft een 10 jaar durend onderzoek uitgevoerd door Dr. Robert H. Schaible naar het ernstige genetische defect van de Dalmatische Hond. Het is de basis voor zijn verzoek van registratie van twee nestgenoten, een reu en een teef. Deze puppy’s zijn 5de generaties nakomelingen uit de Dalmatische Hond x Pointer kruising. Een 5 generatie stamboom voor deze honden laat zien dat alle honden geregistreerde Dalmatische Honden zijn, behalve 1 van de 32 voorouders in de 5de generatie dat een Pointer is.

Op 10 februari 1981 werd het verzoek voor registratie van Dr. Schaible goedgekeurd door de Raad van Commissarissen van de Amerikaanse Kennel Club. Een reu en een teef zullen als Dalmatische Honden geregistreerd worden.

Als er een logische en wetenschappelijke manier is om genetische gezondheidsproblemen te corrigeren en tegelijkertijd de integriteit van de rasstandaard weet te bewaren, is het aan de Amerikaanse Kennel Club om het voortouw te nemen.

William F. Stifel
Voorzittter van de American Kennel Club

Dit artikel verscheen voor het eerst in april 1981 in de AKC Gazette

©1981 by Robert Schaible

Deze blogpost is ook beschikbaar in het Deutsch en English (US).

LUA Dalmatian Selia